Bien évidemment cette infographie vue d’ici vous parait assez peu lisible. Après avoir cliqué dessus, vous pourrez vous apercevoir qu’elle permet de s’y retrouver dans la jungle de ces molécules aux noms tous plus baroques… Classe of antibio-original

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micro

Pour célébrer cela comme il se doit, voici une photographie obtenue suite à l’observation par microscopie électronique d’un brin d’herbe… (photographie : EM Lab).

 

Photo du profil de Oxford Nanopore Technologies LtdLe 12 décembre 2016, Oxford Nanopore a annoncé avoir levé 126 Mega USD en s’appuyant largement sur un fond d’investissement chinois. La société, spécialisée dans le séquençage de 3ème génération est aujourd’hui valorisée à hauteur de 1,25 milliard de livres. Cette technologie qui s’est laissée désirer serait elle sur le point de révolutionner les applications du séquençage haut-débit ?

En effet, la promesse de décentralisation du séquençage portée par le MinION est séduisante (un séquenceur légèrement plus grand qu’une clé usb a permis de séquencer Ebola en Guinée). Evidemment, à grand renfort de communication dont nous nous faisons d’ailleurs souvent écho, Oxford Nanopore Technologies (ONT) entretient le désir pour créer une attente motivant les levées de fonds, ces mêmes fonds qui permettront de développer les forces de ventes nécessaires au déploiement de la technologie. ONT affiche d’ores et déjà une centaine de publications scientifiques. Pour répondre à l’épineuse question « est ce que ONT est une technologie de rupture (disruptive innovation)? », on fait appel au modèle de Clayton Christensen.model de christensen

Christensen a développé sa théorie en s’intéressant à plusieurs industries et notamment au secteur de la santé. Selon lui, l’innovation de rupture est un agent de transformation d’une industrie, et elle repose sur trois leviers :

  • Un développement de la technologie et du savoir en général du domaine qui deviennent de plus en plus accessibles
  • De nouveaux modèles économiques
  • Un nouveau réseau de valeur

Ainsi que tente de le montrer le graphe ci-dessus, au départ, une innovation en rupture est moins performante que ce qui peut exister sur le marché. Ceci est vrai jusqu’à ce qu’elle progresse pour, au final, redéfinir le marché (l’exemple de l’appareil photo numérique est pas si mauvais puisque l’on comprend qu’il fait sonner le glas de la pellicule argentique aujourd’hui devenu un marché de niche).

Selon beaucoup d’observateurs, le marché du séquençage va être profondément changé par l’amélioration de la technologie que propose ONT. Ainsi tel que le prévoit le modèle de Christensen, ONT va toucher des « consommateurs » qui n’ont aujourd’hui même pas connaissance du principe même du séquençage haut-débit. Pensons qu’aujourd’hui des botanistes échantillonnent à l’aide du MinION, des espèces végétales en Amazonie pour les séquencer afin de formellement identifier de nouvelles espèces.

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Donc au départ une technologie disruptive possède des performances dégradées par rapport à la concurrence… puis les améliorations successives permettent d’amorcer un franchissement exponentiel des lignes (rouges sur le schéma ci-dessus). Ces lignes sont liées aux applications, elles-mêmes fonction des performances attendues par les divers segments de marché.

Le 17 Octobre 2016 avec l’arrivée de la chimie 9.4 qui délivre ~ 10 Gb de débit avec une précision de 92% sur lecture 1D, et une précision de 99% + chez (certains) clients sur les lectures 2D (97% Sur leur site Web), il semble qu’ONT ait amorcé son exponentielle ascension. Ces améliorations remarquables de performance (accroissement du débit par un facteur de 40 au cours des 2 dernières années) ont permis à la technologie d’atteindre un point d’inflexion et peuvent maintenant satisfaire les attentes liées aux applications « bas de gamme » (les maladies infectieuses, l’analyse de microbiome, l’assemblage de novo, l’assemblage de petit génomes, et même les applications cliniques à moyen terme). Au 30 septembre 2016, la société dénombrait environ 3 000 unités sur le terrain pour plus de 2 200 clients. Sur la base des développements au cours des 2 derniers mois, nous prévoyons que ce nombre augmentera rapidement en 2017, car la société et la technologie (PromethION – environ une douzaine ont été expédiés à ce jour) continueront sur leur lancée.

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20-start-up-ciblant le microbiote

La plate-forme de renseignement de marché de CB Insights analyse des millions de données sur le capital-risque, les start-ups, les brevets, les partenariats pour détecter les opportunités de demain qui dès lors qu’elles sont détectées deviennent celles d’hier. Triste devenir des données hautement périssables !

Dans son radar du jour… les start-ups s’attaquant au microbiote à des fins diagnostiques,  thérapeutiques, pro- ou pré-biotiques… Beaucoup de ces sociétés telles que Blue Turtle Bio ou Microbiome therapeutics par exemple ont l’ambition de modifier « l’organe » le plus facilement (cela reste à démontrer) malléable de notre corps : le microbiome… Ces entreprises utilisent le séquençage et la métagénomique à haut-débit pour tenter de valider leurs allégations. Il y a fort à parier que nous sommes en train d’assister à une bulle qui continuera de grossir encore puisqu’en matière de métagénomique un grand nombre de projets liés à l’étude des sols vont arriver à maturité d’ici peu… (terroirs pour les vins, microbiotes sols pollués etc.).

Cette figure (sur laquelle il vous faudra cliquer pour un meilleur confort de lecture) tirée de l’excellent article « The emerging patent landscape of CRISPR–Cas gene editing technology » (Nature Biotechnology – octobre 2016) vous permet d’appréhender le début de l’histoire de la technologie CRISPR/Cas9 et de vous présenter les acteurs de cette future saga de la propriété intellectuelle.

 

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Un article du Sydney Morning Herald du 20 novembre 2016 réalise un assez bon plan de communication pour la société Microba.

L’objet : les tribulations gastro-dentaires d’un testeur du service que souhaite bientôt proposer la société investissant le marché de la métagénomique personnelle… Dans la roue des sociétés proposant des services de génomique personnelle voire de génomique récréative, voici venir celles proposant d’appliquer le séquençage haut-débit couplé à de l’analyse automatisée de séquences pour révéler une part de ce qui constitue votre microflore corporelle. Presque triviales, ces analyses métagénomiques sont aujourd’hui à la portée de qui peut les payer. Vous qui ne savez qu’offrir à Noël… peut être une piste de cadeau ! La question que l’on peut légitimement se poser est : à quelles fins analyser votre flore intestinale…? revenons sur l’article du Sydney Morning Herald pour tenter d’y trouver un intérêt ou deux.

microba

L’article commence sur un mode enthousiaste, la technologie permet de révéler une part de notre microbiote… à quoi bon s’en priver ? Le gonzo-journaliste rédacteur de l’article se propose comme cobaye et reçoit des « cotons tiges » de prélèvements qui lui permettent de procéder à l’envoi d’échantillons censés être des prélèvements de sa microflore corporelle -buccale et intestinale. Pas simple l’échantillonnage de la flore intestinale avec un coton tige ! Ainsi que le dit Dr Alena Rinke, porte-parole de Microba : « la recherche dans ce domaine vient d’exploser au cours des cinq ou dix dernières années. Nous constatons qu’il existe un nombre incroyable de liens entre les microbes de notre corps et des états pathologiques« . Ces « liens » peuvent être très divers : diabète, cancer du côlon, maladie inflammatoire de l’intestin, mélanome, polyarthrite rhumatoïde. En guise de commentaire, disons que tout comme corrélation n’est pas raison, liaison n’est pas causalité non plus. L’argument santé finit de motiver  le jeune investigateur de sa flore intérieure. Donc le journaliste expédie ses cotons tiges à la société australienne qui réalise une métagénomique ciblée (séquençage haut-débit d’une portion du gène de l’ARN 16S).

microba_connecting you to your microbes

Six semaines plus tard, ses résultats lui parviennent. Bilan : beaucoup de Ruminococcus, Blautia, Prevotella copri. Le petit bestiaire personnel qu’il héberge le fascine. Le test de Microba tente de mettre une couche d’interprétation de ces données de séquences mais le rendu semble un peu insatisfaisant pour le jeune intrépide. Il demande au professeur Andrew Holmes (plutôt sceptique sur l’intérêt du service) d’examiner rapidement ses résultats. La première métrique clé qui lui saute aux yeux est le nombre de Proteobacteria présente, dit – il. » En général, une personne en bonne santé a une faible proportion de bactéries dites « pro-inflammatoires ». Il faudrait pour Proteobacteria être inférieur à 5 %, et idéalement moins de 2 %. »

Le journaliste se voit rassuré avec une proportion de Proteobacteria, inférieure à 1 %.

Son microbiote est légèrement plus diversifié que la moyenne – c’est un bon point. Cela signifie qu’il est en bonne santé avec/grâce à un régime alimentaire équilibré et lui-même diversifié. Dans l’ensemble, le test de Microba conclut que sa flore intestinale suggère qu’il est en «excellente» santé avec un IMC de 20,7. Basé sur l’information de son microbiote, le test prédit qu’il a 28 ans (plutôt pas mal puisqu’il en accuse 26, avec un IMC de 21,9).

L’enthousiasme retombe un peu quand le cobaye-journaliste promoteur du service de Microba apprend qu’il a des proportions de Dialister en quantités supérieures à la moyenne. Dialister est un bon prédicteur de la gingivite. Il va donc se programmer une visite chez le dentiste ce qui fait toujours plaisir !

Comme l’a fait remarquer le professeur Holmes, les résultats reçu par le journaliste comporte beaucoup de données intéressantes – mais pas beaucoup d’idées utiles. A l’instar de ce que l’on a pu constater pour d’autres fournisseurs de « génomique personnelle », chaque échantillon reçu par Microba permet d’améliorer sa méthode de prédiction d’éléments interprétés du microbiote. Le service sera lancé au public au début d’année 2017.Afficher l'image d'origine

Moralité : à moins d’avoir un Holmes sous la main, ces sociétés devront fournir à leurs clients des résultats automatiquement pré-interprétés pour que ces derniers puissent avoir un outil influençant leur mode de vie ou leur gestion de planning-dentiste. En effet, l’inventaire à la Prévert de ce que l’on a dans le ventre n’a que peu de sens et nécessiterait d’être remis en perspective. Cette liste, ces métriques devraient être rattachées à la singularité du client du service pour réellement pouvoir lui être utiles. Un modèle prédictif basé sur une méthode d’apprentissage automatique ne peut suffire ! On comprend que plus Microba va séquencer, plus précis sera son modèle mais son développement futur passera par une meilleure intégration d’un résultat interprétable par le commun des mortels.

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Afficher l'image d'origineLe développement des réseaux sociaux sur internet nous a permis d’appréhender la notion du « quand c’est gratuit, c’est toi le produit » en faisant référence, à des Facebook parmi d’autres, qui monnaient les informations personnelles des adhérents à leur service à des fins de profilage marketing. L’avènement des technologies à haut-débit en génomique a vu, il y a une dizaine d’années, émerger le concept de médecine personnalisée. Depuis, ce concept a évolué vers celui de médecine de précision (certainement plus consensuel et moins égotique). A partir de 2005, des sociétés privées se sont appropriées ce concept pour le faire déborder de la sphère de la recherche ou de la clinique pour proposer l’exploitation de profils génomiques à des fins de génomique récréative (23andMe, 2006). Un retour à l’égotisme en quelque sorte.

23andMe a d’ailleurs un business model assez osé, consistant à vendre à des clients, leurs profils génomiques (données de puce à ADN) en échange de quelques indications concernant leur « pedigree génomique » (lire: 23 chromosomes, la NSA et moi) et quelques informations hautement critiquables. Ces dernières consistaient en des probabilités de susceptibilité à certaines afflictions (ce point là a suscité l’émoi de la FDA et ce service est aujourd’hui interrompu). En clair, 23andMe subventionne sa population de référence, ses bases de données génomiques par ses propres clients. En substance ceci constitue une évolution par rapport à Facebook, si l’on était taquin on pourrait abréger ceci en un : « vous payez pour devenir un produit ».  Aujourd’hui, 23andMe habille le tout d’un « On average, a customer who consents to research contributes to over 230 studies« , se faire génotyper pour le bien de la recherche… pas loin de la servitude volontaire nappée de bon sentiment. Il est temps ici de rappeler ce que disait il y a peu un des plus grands promoteurs de la génomique personnelle : « Si je devais conseiller un jeune Craig Venter, je dirais, réfléchissez bien avant que vous veniez déverser votre génome sur Internet« . De l’aveu même de Craig Venter donc, il ne faudrait pas s’emballer avant d’envisager hypothéquer 50 % du patrimoine de ses propres enfants nés ou à naître sans qu’eux-mêmes n’aient eu mots à dire.genos_accueil

Aujourd’hui, arrive sur ce marché en pleine croissance, un nouvel acteur, Genos Research (page d’accueil ci-dessus). Ce dernier propose un nouveau business model : vous financez à raison de 399 USD votre propre séquençage d’exome (délivrant en moyenne 50 x fois plus de mutations que celles génotypées par l’intermédiaire des puces Illumina, telles que l’utilise 23andMe). Vous devenez propriétaire de vos données, à l’inverse des solutions concurrentes pour lesquelles, en général, vous en déléguez la propriété et l’utilisation future. Vous devenez donc le promoteur de votre propre information génomique que vous pouvez monnayer sur le marché de la recherche -priez pour avoir une maladie rare, ceci devrait accroître votre la cote de cette information. En outre, Genos permet aux utilisateurs de partager leurs données à travers leur plate-forme, ou d’exporter leurs données séquencées afin qu’ils puissent les transmettre à d’autres systèmes analytiques ou des conseillers génétiques –un business entier est d’ailleurs à bâtir : analyste de données personnelles génomiques. Genos est une société qui a bourgeonné à partir de Complete Genomics, une société de service de séquençage haut-débit, et a complété un financement privé soutenu par des entreprises en mai 2016. La société a Complete Genomicsété co-fondée par Mark Blumling (l’ancien fondateur d’Hyperion Therapeutics, rachetée en mai 2015 par Horizon Pharma plc) et Clifford Reid (l’ancien fondateur et PDG de Complete Genomics, devenu une société de l’incroyable BGI’s company).

Pour le moins sensibles, que deviennent vos données génomiques au gré des acquisitions, fusions de sociétés de biotechnologie ? Ces changements de propriétaire sont monnaie courante et peuvent vous faire perdre de vue vos données qui pourraient finir par être le nouveau pétrole de l’ère post Donald Trump.

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bioscaling

En cliquant sur l’image ci-dessus, vous pourrez vous apercevoir qu’un ribosome fait la même taille qu’un rhinovirus… une infographie très simple mais efficace pour relativiser les « tailles du vivant »

http://learn.genetics.utah.edu/content/cells/scale/

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MiSeqDx

Il y a peu, le système MiSeqDx a été la première plate-forme de séquençage haut-débit approuvée par la FDA (US Food and Drug Administration) pour le diagnostic in vitro (IVD). Ceci élargit encore les applications de ces couteaux suisses de la génomique pour aller flirter avec les promesses d’une médecine de précision. C’était, en partie, le souhait des promoteurs des séquenceurs de paillasse (benchtop sequencer) du MiSeq en passant par le Ion Torrent pour aller jusqu’au prometteur séquenceur-clé USB, d’Oxford Nanopore. Ce dernier permet une analyse en temps réel des données générées par le séquenceur. Ce mode opératoire, le temps réel, trouve tout son sens dans le cadre d’applications cliniques où le temps est l’ennemi du clinicien.

Alors que les mappeurs permettant de confronter des reads générés à une référence génomique, sont optimisés pour être de plus en plus rapides, il est très étonnant voire absurde de constater que cette étape ne pouvait être réalisée qu’une fois le run de séquençage, terminé. Aujourd’hui, cet affront fait au bon entendement est en passe d’être réparé dans cette publication, d’octobre 2016, dans Bioinformatics où l’équipe de bioinformatique du Robert Koch Institute propose une première approche dans le sens d’une analyse en temps réel (à base d’extension de k-mers). Une affaire à suivre et un code source disponible : https://gitlab.com/SimonHTausch/HiLive

Source de l’article : HiLive – Real-Time Mapping of Illumina Reads while Sequencing, Bioinformatics. 2016 Oct 29

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